推出 Quine：专为生物复杂性设计的 AI 研究系统

概览

• Quine（在新标签页中打开）是一项研究计划，旨在构建生物学的多模态世界模型，并搭建一个连接模型、科学工具、文献和研究人员的交互式平台。
• 我们与哈佛和麻省理工学院布罗德研究所的研究人员合作，利用该系统对预测能驱动治疗性肿瘤状态转变的化合物进行优先级排序，并在多项湿实验检测中验证了多个排名靠前的候选物。
• Quine 研究员项目（在新标签页中打开）将为一批科学家提供访问该系统的权限，使他们有机会加速自身研究并提供科学反馈。
• Quine 是实验性研究技术，仅用于科学研究，不用于临床或医疗用途；其输出结果可能不完整或不准确，需由合格研究人员审查，并进行适当的科学和实验验证。随着技术的成熟，我们预计将通过 Microsoft Discovery（在新标签页中打开）等产品扩大访问范围。

二十多年来，微软研究院一直在计算与生物学的交叉领域开展工作。我们的研究涵盖免疫学、病毒学、基因组学、生物医学成像、细胞生物学和蛋白质工程等领域。这些工作产生了基础方法、新科学发现以及进入临床的技术，从罕见病和传染病诊断到癌症生物标志物检测。

在这些工作中，一个教训日益清晰：生物学并不像我们的模型和工具那样划分为界限分明的领域。基因影响蛋白质；蛋白质在细胞内相互作用；细胞组织成组织；而实验不断重塑科学家所知的内容以及他们接下来选择提出的问题。因此，解决最困难的生物学问题，不仅需要越来越强大的针对单个数据集或任务的模型，还需要能够跨尺度和模态连接知识、对实验和证据进行推理，并参与科学进步这一迭代过程的系统。

今天，微软研究院推出 Quine（在新标签页中打开），这是一项旨在跨越上述边界的研究计划，体现了我们对通过科学使用不断演进的发现系统的长期愿景。Quine 将生物学的世界模型与一个连接科学工具、文献、湿实验室和使用它们的研究人员的平台相结合。

实验的局限

尽管实验技术不断进步，湿实验通量不断提高，但生物学仍然从根本上受到时间和复杂性的限制。自然进程无法被催促，也不能从第一性原理推导出来。实验进展缓慢，迭代周期漫长，许多最重要的问题涉及相互作用、组合设计空间以及下游效应，这些问题过于庞大，仅靠实验手段难以探索。

与此同时，大规模机器学习的进步，特别是通用基础模型和能够迭代解决问题的推理模型的兴起，带来了一种新的可能性。这些系统开始展现出超越模式识别的能力：跨领域整合信息、对抽象概念进行推理，并支持迭代式问题解决。同样重要的是，许多为人类语言开发的技术已被证明在生物学的某些方面具有极强的适应性，使模型能够学习跨多种数据类型和规模的生物系统表示。

这向我们提出了一个发人深省的问题：构建生物学的世界模型需要付出怎样的努力？所谓世界模型，指的是一种能够表征生物系统状态、预测该状态在干预措施下的演变过程，并推理这些干预措施在多步未来后果的系统。这样的系统并非旨在取代实验，而是让我们能够在投入宝贵的实验室资源之前，利用计算来探索、提出、排序和优先处理潜在的前进路径。我们的北极星是这样一个未来：科学家、模型和实验在一个不断加速的循环中协同运作。

我们已取得的进展

Quine 是我们迈向这一愿景的第一步。它既包含一个生物学世界模型，也包含一个连接该模型与编排及推理模型、科学工具、文献以及使用这些工具的科学家团队的“驾驭”（harness）系统。

图1：Quine 的两个前沿组件——生物学世界模型和交互式驾驭系统——位于一个以科学家为起点和终点的循环之中。一个问题转化为一组提案，提案转化为值得测试的设计，而实验返回的测量数据则进一步明确了科学家的下一个问题以及模型本身。

这项工作的核心是世界模型，它学习跨越不同生物学模态和尺度的共享表示，包括序列、结构、功能、细胞状态和成像数据。通过在多种模态上进行联合训练，Quine 可以利用一种模态的证据来指导另一种模态的预测，从而捕捉到那些如果由系统编排单独的单领域专家模型时可能会保持孤立或丢失的关系。这种多模态设计反映了生物学的现实：理解任何一个层面都需要其他层面的背景信息。我们发现，在这些相互关联的表示中进行学习不仅没有稀释性能，反而增强了性能，使模型能够更有效地泛化，并支持更广泛的生物学推理任务。

图2：生物学是多尺度且多模态的。（A）从分子到细胞再到组织直至患者的生物学证据堆栈，其底层贯穿的是科学语言。（B）Project Quine 训练的模态——基因组学、蛋白质、化学、RNA 和细胞状态、生物成像——各自观察该范围的不同跨度，并且存在重叠。向下阅读是从基因型到表型的因果路径；横向阅读则是物理尺度。由于模型联合学习这些表示，而不是编排单独的专家模型，因此一个层面的证据可以为另一个层面的预测提供信息。

通过将此模型整合到一个促进计算实验并从迭代中学习的统一系统中，研究人员可以在实验室测试之前生成跨模态的预测，并推理生物学干预措施的后果。关键在于，世界模型不需要完美——事实上，它永远无法完美地模拟生物学——它只需要对实验设计提供有用的指导即可。

这在癌症生物学中的体现

一个具体的例子来自我们在胰腺导管腺癌（PDAC）方面的工作，这是最常见的胰腺癌形式之一，也是治疗难度最大的癌症之一。我们与麻省理工学院和哈佛大学的 Broad 研究所的研究人员合作，多年来一直在开发和应用患者来源的离体模型，以调查一个长期存在的假设：肿瘤行为和药物反应不仅取决于遗传因素，还取决于转录细胞状态。在 PDAC 中，肿瘤细胞可以占据不同的细胞状态，这些状态与其对治疗的反应方式相关。

借助 Quine，我们现在将这一假设付诸实践，探索癌症的非遗传特征（尤其是细胞状态）能否作为可操作的 therapeutic targets。我们利用 Quine 根据化合物改变肿瘤细胞在治疗相关状态之间转换的潜力，预测并优先筛选了数千种化合物。在聚焦于从经典状态向基底状态转变的湿实验研究中，Quine 排名最高的化合物在各项实验检测中产生了最大的预期状态偏移。整个流程——从快速缩小化合物搜索空间，到优先筛选出少数有希望的候选者以供实验室验证——仅耗时一个周末，可能节省了数月的实验工作和大量的研究成本。值得注意的是，一些效果最强的化合物具有出乎意料的作用机制，这提供了初步证据，表明 AI 能够发现药物重定位和新药发现的新的机会。

尽管反向状态转换（从基底状态回到经典状态）被证明更为困难，但 Quine 预测现有化合物会产生较弱的这种效应。更值得注意的是，实验揭示了一些我们未完全预料到的情况：Quine 预测几种化合物会一致地将细胞推向一种截然不同的第三种表型——这一观察结果在实验室中得到证实——这表明胰腺癌的细胞状态景观比简单的经典-基底轴更为丰富。这些实验不仅检验了模型的假设，还生成了新的假设。

图 3：Quine 引导下的胰腺癌细胞状态探索。在胰腺导管腺癌 (PDAC) 细胞系中，排名靠前的化合物产生了最大的经典到基底的转录组偏移，这一点已通过湿实验得到验证。较弱的反向偏移以及意外地向额外表型的移动也与 Quine 的预测一致。

我们在此的持续工作将使用新整合的 RNA 数据集和任务来表征这一更丰富的景观，加强状态转换预测，并提供经过校准的置信度估计，帮助科学家优先选择最有希望的假设进行湿实验测试。而这正是 Quine 旨在支持的反馈循环。每一轮实验都加深了我们对生物学的理解，而每一个新见解都可以成为下一代系统的训练信号。

通过发现进行学习——一份邀请

我们创建 Quine 是为了改善我们自身的科学研究方式。随着系统的演进，我们将其嵌入到正在进行的科学项目中。每一个研究问题、实验结果和意外发现都成为了完善模型、改进工作流程以及更好地理解 AI 在何处能实质性加速我们研究的契机。随着时间的推移，该系统已成为我们在多个领域（包括癌症生物学、蛋白质工程、基因组学和生物成像）开展发现工作的核心部分。

我们希望在此基础上继续建设，因此在这个早期阶段推出 Quine。Quine 源于我们自己的研究，但我们不希望它的持续发展孤立进行。许多决定其未来走向的问题并非我们 alone 能够回答；它们需要更广泛科学共同体的专业知识、创造力和视角。因此，我们开放 Quine Fellows 项目，将该系统直接交到处于生物学和医学前沿的科学家手中。

负责任地构建始终是第一要务。我们相信，人工智能与生物学的进步必须与安全、安保以及负责任的管理并行不悖。我们采取审慎的阶段性方法来推进 Quine 的开发与访问权限，初期仅向 Quine 研究员项目及精选的研究合作开放。随着系统的不断演进，持续的内部审查和内置的安全保障措施将帮助我们维持适当的监督。随着技术日趋成熟，我们预计将通过 Microsoft Discovery（在新标签页中打开）等产品扩大访问范围。

人们很容易围绕基准测试和排行榜来框定生物学领域人工智能的进步。这些固然重要，但 Quine 真正的试金石在于它如何应对实际科研中的科学实践。当证据不完整时，它能否发挥作用？面对那些真正前所未有被提出的问题，它能否提供帮助？它能否缩短从提出问题到实现发现的路径？

归根结底，这才是我们在意的标准。我们的愿景是让 Quine 退居科学实践的幕后，而让科学在前景中加速前行。主角并非模型或平台，而是科学家、实验以及随之而来的发现。